หลังแหกคุก Fox River สำเร็จ เหล่านักโทษกลายเป็นผู้ร้ายที่ถูกไล่ล่ามากที่สุดในอเมริกา Michael Scofield กับ Lincoln Burrows ต้องหนี FBI พร้อมตามหาหลักฐานล้มองค์กรลับ “The Company” FBI ส่ง Alexander Mahone นักล่าอัจฉริยะมาจัดการไมเคิลโดยเฉพาะ เกมไหวพริบจึงเดือดขึ้นทุกตอน ระหว่างหลบหนี สมาชิก Fox River Eight หลายคนถูกจับ ตาย หรือหักหลังกันเองเพื่อเอาตัวรอด ตอนจบไมเคิลหนีถึงปานามา แต่กลับถูกส่งเข้าเรือนจำโหด “Sona” เปิดทางสู่ซีซัน 3 แบบค้างสุด ๆ